不行再犯的谬误，2023年十大退步临床的教训与经验

李浩彬 2024-01-29 10:47 569

"不行再犯的谬误，2023年十大退步临床的教训与经验,这篇新闻报道详尽，内容丰富，非常值得一读。这篇报道的内容很有深度，让人看了之后有很多的感悟。作者对于这个话题做了深入的调查和研究，呈现了很多有价值的信息。这篇报道的观点独到，让人眼前一亮。新闻的写作风格流畅，文笔优秀，让人容易理解。 " 账号设置我的关注我的收藏申请的报道退出登录登录搜索36氪Auto数字时氪将来消费智能涌现将来城市启动Power on36氪出海36氪研究院潮生TIDE36氪企服点评36氪财经(Finance)职场bonus36碳后浪研究所暗涌Waves硬氪媒体品牌企业号企服点评36Kr研究院36Kr创新咨询企业服务核心服务城市之窗行政部门服务创投发布LP源计划VClubVClub投资机构库投资机构职位推介投资人认证投资人服务寻求报道36氪Pro创投氪堂企业入驻创业者服务创投平台首页快讯资讯推荐财经(Finance)科技(Technology)创新城市最新创投汽车(Car)企服专精特新直播视频专题活动搜索寻求报道我要入驻城市合作不能再犯的错误，2023年十大失败(Failure)临床的教训与经验氨基体坛·2024-01-29 09:00关注成为失败(Failure)的学徒

在创新药研发中，失败(Failure)是最常见的风险，这导致了成本的居高不下。据德勤估计，开发一种新药的成本，已经飙升至23亿美元。

这一数字，在提醒我们(We)，需要正视失败(Failure)。当研发陷入困境时，更需要坦然面对，通过深度复盘寻找问题根源，尝试找到更好的解决之道。

是的，所有药企都应该成为失败(Failure)的学徒，从过去的失败(Failure)中吸取到尽可能多的教训和经验。这些信息的价值，不亚于来自成功(Success)例子的启示。

国外媒体Fierce biotech总结了2023年十大失败(Failure)临床，希望(Hope)带给我们(We)启示。回顾这十大失败(Failure)，我们(We)能够看到很多令人诧异的信息。

比如，临床失败(Failure)，可能是大药企的不负责造成的，也可能是CRO的马虎带来的……这些教训，无不提醒着药企在临床管理环节做得更好。

那么，2023年十大失败(Failure)临床，究竟给我们(We)带来了哪些教训呢？

TOP1：强生受挫，HIV疫苗研发的落寞

2023年 1月18日，强生宣布了一个既在情理之中又在意料之外的消息：HIV（艾滋病病毒）疫苗3期临床失败(Failure)了。

在名为Mosacio的3期临床中，强生发现其研发的疫苗以及对应的接种方案，不会在该研究中达到主要终点。也正因此，强生宣布将试验关闭。

之所以说这一失败(Failure)在情理之中，是因为HIV疫苗研发本身就是一个hard模式。HIV太过原始、简单，以至于它有近乎无限的变异可能。这也导致，艾滋病疫苗研发过程中，难以找到理想(Ideal)的抗原以刺激人体产生针对HIV病毒的中和抗体。

同为RNA病毒，新冠疫苗仅用不到一年时间就成功(Success)问世，艾滋病疫苗却历经40年，耗费几千亿研发费用，依旧难产。在这一背景下，强生的HIV疫苗失利，也算是情理之中。

而意料之外，则是因为强生的疫苗设计，已经是最先进的思路之一。

过去十年中HIV疫苗领域最重要的进展就是广谱中和抗体的鉴定。许多广谱中和抗体被分离出来，其中一些可以中和高达99%的已知HIV-1毒株。

强生的HIV疫苗也是针对这一思路研发的，免疫原是使用来自各种HIV-1亚型的基因创建的。并且，在注射方案中还添加二价可溶性蛋白，改善了对全球不同HIV毒株免疫反应的广度。

在早期临床中，该疫苗也表现出不错的效果，因此3期临床的失败(Failure)，仍然给市场带来了一定反差。

更重要的是，随着此次失利，强生彻底停止了其传染病研发部门的运作。在全球HIV疫苗攻坚战中，又一位强力选手接近退出。这似乎也在告诉市场，入局HIV疫苗研发领域一定要慎重。

TOP2：Nektar折戟，大药企也不靠谱

在临床失败(Failure)中，可能是天灾造成的，也可能是人祸带来的。Nektar折戟，可能就是如此。

去年，礼来作为引进方，在对Nektar的IL-2疗法NKTR-358的1b期试验数据进行(Carry Out)分析之后，认为其在湿疹和牛皮癣领域没有治疗潜力。

因此，礼来选择了退货。2023年4月27日，Nektar公布的文件显示，礼来已决定退回IL-2疗法NKTR-358的全部开发权益(Equity)。

这让Nektar股价崩溃。然而，后续故事的发展却走向了另一端。因为退货，Nektar 第一次有机会查看完整的患者数据文件。

不死心的Nektar，聘请了一家独立的统计公司来分析原始数据，得出的结果(Result)与礼来的分析结果(Result)大相径庭。

高剂量的NKTR-358不仅有效果，并且效果非常不错。礼来之所以得出错误的结论，似乎是统计太马虎了，导致数据出现了偏差。也正因此，Nektar选择重启NKTR-358的2期临床，并将礼来告上了法庭。

当然，这并非礼来的能力存在问题。该事件的核心在于，同样一个项目，在大药企和小药企手中的分量是不一样的。

对于礼来而言，NKTR-358只是一张小彩票，其不会投注过多的精力，因此在数据分析层面选择了外包，也不会过多干预；而对于Nektar来说，NKTR-358是其救命稻草，因此必然会谨慎、谨慎更谨慎。

这一案例也告诉我们(We)，biotech在对外BD过程中，要思考更多。大药企也并非可以盲目迷信的，有时候也可能南辕北辙。

TOP3：BenevolentAI失利，理想(Ideal)的AI与残酷的研发

AI制药作为过去几年的研发方向，被市场寄予厚望。

看起来，制药与AI的结合，拥有无限可能。AI可以帮助药物研发过程中，发现更新颖的一些靶标，然后基于AI去设计相应的分子，并基于AI不断优化临床设计，最终上岸。

从逻辑来看，这并非不切实际。只是，能够达成这一目标的企业，还是凤毛麟角。去年，BenevolentAI讲述了一个“残酷的研发事故”。

此前，原肌球蛋白受体激酶（Trk）是应用于癌症药物的靶标，但BenevolentAI的平台认为，Trk受体也是特应性皮炎中瘙痒和炎症介质。

因此，Trk抑制剂会是治疗特应性皮炎的一类绝佳药物，与现有药物相比，具有效果更好、安危性更突出的优点。

基于这一发现，BenevolentAI利用(Use)其平台设计了Trk抑制剂BEN-2293。

在1b期临床试验，BEN-2293似乎“显示出具有临床意义的效果的趋势”。所以，BenevolentAI开展了更大规模的中期研究将验证该方法。

只是，公司的赌注失败(Failure)了。2a期试验数据显示，BEN-2293安危性的确突出，但效果不如安慰剂。这也由此引发了，市场对于AI制药的更多思考与忧虑。

TOP4：Acelyrin血案，警惕CRO不负责

去年，IPO市场最大的血案，由Acelyrin引发。

原本Acelyrin的融资预期为3.5亿美元，但其最终融资额达到了5.4亿美元，远远超过预期。而5.4亿美元的总融资额，也是近两年生物科技(Technology)企业最大规模的上市融资额。

Acelyrin的核心管线Izokibep，是一款IL-17抑制剂。作为重要的炎症因子，IL-17与银屑病、强直性脊柱炎、牙周炎等自身免疫性疾病的发生相关，因此也是一个拥有超级潜力的靶点。诺华的IL-17抑制剂Cosentyx，在2022年收入规模达到了47.88亿美元。

而Izokibep则具有潜在的差异化优势。一方面，其分子量更小、亲合力更高，不仅具备皮下注射的可能，并且在皮肤、关节等组织器官领域有着独特优势；

另一方面，Izokibep的效果也得到了临床数据的初步验证。此前公布的2期数据显示，在银屑病关节炎领域Izokibep有成为BIC的潜力，并且银屑病关节炎、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎适应症都已处于2b/3期临床试验阶段。

也正因此，Acelyrin的上市表现大大超出市场预期。不过，后期因为三期临床不符合预期，其股价遭遇了膝盖斩的窘境。

魔幻的是，Acelyrin认为血案是CRO企业Fortrea的失误造成的。原来，在一项银屑病关节炎研究中，两组患者未按计划给药。

目前(Currently)，公司正在更广泛地研究整个Izokibep项目，包括已经明显失败(Failure)的化脓性汗腺炎适应症。

如果事实如Acelyrin所说，那么药企对于CRO在项目中的实施情况，无疑需要密切跟踪。毕竟，对于大部分biotech来说，开枪的次数是有限的。

TOP5：Mirati大败，肺癌领域的多西他赛不是“软柿子”

一直以来，肿瘤药物市场都有“得肺癌者得天下”的说法。

庞大的患者基础、极大的治疗需求，让诸多药企闻声而来。只是，在这一领域要想脱颖而出并不容易。诸多选手奔着“去化疗”目的而来，最终可能失利而归。

去年缔造最大并购案之一的Mirati，就在这一领域吃了败仗。在肺癌领域，Mirati对于激酶抑制剂Sitravatinib寄予厚望。公司希望(Hope)它能够克服对检查点抑制剂的耐药性。

早期的研究数据，也曾让公司具有梦想(Dream)成真的可能。

在一项涉及68名患者的小型2期研究中，Sitravatinib与O药联合使用的中位总生存期为14.9个月。

作为参考，与该临床类似的CheckMate 057研究，O药队列中位总生存期为12.2个月，多西他赛组的中位总生存期为9.4个月。

看起来，Sitravatinib与O药联合战斗力极强。只能说，非头对头临床的结果(Result)，让Mirati过于乐观。

最终3期结果(Result)显示，Sitravatinib与O药在VS化疗药物多西他赛的过程中完败，并没有显著改善总生存期。

看来，在肺癌领域，多西他赛并不是软柿子。这也给所有想要PK多西他赛的选手，提了一个醒。

TOP6：Kodiak转变，失败(Failure)是成功(Success)之母

“失败(Failure)乃成功(Success)之母”，在创新药研发中，这并非鸡汤文。去年，生物科技(Technology)公司Kodiak就为我们(We)讲述了这样一个故事。

故事的起点，是其抗VEGF药物tarcocimab tedromer的两项研究GLEAM和GLIMMER显示，在与再生元Eylea的头对头过程中，tarcocimab tedromer效果更差。

这也导致，Kodiak放弃了tarcocimab tedromer的研发。在眼科领域，这样的失败(Failure)并不罕见。但罕见的是，Kodiak完成了反转。

去年11月，公司将该药物从悬崖边拉了回来。当时，公司发现，GLOW试验在读出的1年数据分析显示，达到了主要终点。因此，公司决定“重新启动” tarcocimab tedromer研发计划。

事实上，在GLEAM和GLIMMER宣布临床失败(Failure)之后，Kodiak并没有一蹶不振，而是在探索GLEAM和GLIMMER失败(Failure)的原因，最终得出3个极为关键的结论。

基于上述结论，公司在积极尝试推进新疗法的研发。如今，tarcocimab tedromer具有反转可能，也为Kodiak带来了更多机遇。

TOP7：Akero坠落，NASH研发应该如何破局

在NASH（非酒精性脂肪肝炎）领域，希望(Hope)与失望始终共存。

过去的四十年间，NASH药物研发，埋葬了太多药企的金钱和泪水，吉利德、辉瑞、诺华都曾是这条路上的心碎玩家。

好在，在走完大部分的错误之路后，成功(Success)的路径已经渐渐浮出水面。

2022年底，Madrigal便宣布，其研发的NASH药物三期临床成功(Success)。

在Madrigal之后，一家名为Akero Therapeutics的公司在9月宣布，其FGF21长效类似物Efruxifermin，在IIb期临床研究中达到了改善肝脏纤维化的主要终点以及多个次要终点。

诸多利好，也点燃了市场对NASH领域的高期待。只是，相比于Madrigal的幸运，Akero没能上演奇迹。

在2b期SYMMETRY研究中，依鲁昔弗明未能显著减少肝硬化 NASH患者的纤维化。这种治疗在早期患者中显示出疗效，但Akero希望(Hope)在更晚期的患者中显示出纤维化的减少。

这导致，Akero的股价在短短几个交易日被膝盖斩，该领域的其他公司也感受到了刺痛。

对于NASH药物开发的药企来说，2b期失误是一次熟悉的经历。核心在于，如何通过前者的失败(Failure)中，找出教训，

对于SYMMETRY研究，市场便总结了几点经验。首先，可能是后期疾病过于严重，以至于治疗效果不佳，类似于阿尔茨海默病可能癌症；

另外，Akero的中期读数也可能为时过早，总研究期为96周，但公司在36周的时候就进行(Carry Out)了读数。换句话说，即便药物再好，也不能操之过急了。

TOP8：Sarepta反转，临床失败(Failure)不等于产品失败(Failure)

对于药企来说，加速批准并不保险。因为在获得FDA真正的许可之前，需要拿出强有力的临床数据。如果后续临床失败(Failure)，那么大概率会面临撤市风险。

不过，最贵基因疗法SRP-9001，却希望(Hope)打破这一宿命。在获得加速批准后，SRP-9001去年读出的临床数据，略显尴尬。

在名为EMBARK的3期研究中，接受SRP-9001治疗的受试者，在52周时在北极星门诊评估（一种运动功能的衡量标准）上显示有所增加，但没有达到统计学方面的意义。也就是说，该数据并不能证明治疗组的效果是药物带来的。

不过，在次要终点方面，包括10米步行测试等指标都达到了改善效果，并且具有统计学意义。

在这一背景下，SRP-9001研发公司Sarepta股价重挫。但Sarepta并未放弃挣扎，其CEO认为，该研究数据“改变”了DMD患者的病程，是非常让人鼓舞的。

因此，Sarepta向FDA提交了一份补充证据包，要求FDA完全批准该药物，并且扩大患者的适用范围。Sarepta之所以有这一自信，原因在于SRP-9001针对的杜氏肌营养不良症尚未有行之有效的疗法，存在极大的未满足需求。

不管结果(Result)如何，SRP-9001对于药企来说都有极为重要的启示意义。在针对未满足的需求方面，如何基于客观的数据，在惠及患者的同时，为药企争取最大的利益，是每一家企业需要考虑的事情。

TOP9：拜耳搁浅，强扭的瓜不甜

2023年11月19日，拜耳表示，由于预防中风的新抗凝药物Asundexian缺乏疗效，结束了Asundexian的3期试验。

对于拜耳来说，这是一个重大挫败。

在抗凝药物中，拜耳与强生合作研发的利伐沙班曾是全球销售额TOP10的重磅小分子药物，2022年销售额约60亿美元。

不过，2020年，利伐沙班专利已经在祖国到期；从2023年开始，在欧盟我国、米国、日本(Japan)各国的专利也将陆续到期。

为了应对这一专利悬崖，拜耳一早便开始寻找接替者，Asundexian成为其最顶级的候选药物。拜耳此前预期Asundexian的年销售额能超过50亿欧元，但研究结果(Result)显示，其效果逊于辉瑞与BMS联合开发的血管稀释剂Eliquis。

所以，Asundexian的代价可谓是极其惨重的。但Asundexian的失利，不仅仅是天灾，更可能是人祸。

在2022年8月的欧洲心脏病学会年度会议上，拜耳公布的数据显示，是Asundexian在安慰剂对照二期PACIFIC-AMI和PACIFIC-STROKE研究的主要终点上失败(Failure)了。

但拜耳不认为是药物的问题，而是将原因归咎于样本量和事件率较小。并且，拜耳认为Asundexian的安危性优势更大。也正因此，拜耳毅然决定向前。

本质上，这是一家陷入困境公司希望(Hope)放手一搏的剧情。拜耳这艘巨轮，眼下似乎搁浅，陷入了业绩增长危机。Asundexian是为数不多的翻身机会，所以拜耳愿意赌博。

纵然，企业天生有着寻找新业务的使命。但只有把每一个既有业务，往下扎根越深，才越稳固；焦虑少了，动作才能不变形。

TOP10：默克挣扎，BTK抑制剂自免征途命途多舛

BTK能否应用于自免领域？大多数药企的案例告诉我们(We)，很难。尤其是去年12月份，默克的Evobrutinib在多发性硬化症的折戟。

12月6日，默克宣布，在两项针对复发性多发性硬化症患者的最终阶段研究中，BTK抑制剂Evobrutinib没有表现出足够好的疗效。

要知道，在BTK抑制剂应用于多发性硬化症领域的探索中，Evobrutinib是领头羊。Evobrutinib疗效不佳，必然给这一领域增加了一些忧虑。

一直以来，BTK抑制剂治疗自身免疫疾病存在“无效说”。

BTK抑制剂可以治疗肿瘤的原因，是因为其可以抑制新的B细胞生成，从而阻止疾病进展。

但这一机制，对于自身免疫疾病可能许不管用。因为BTK抑制剂对现有的B细胞没有攻击力，而现有病变的B细胞等免疫细胞，才是造成免疫疾病的罪魁祸首。

这种情况下，抑制新的B细胞生成机制，就有几分“马后炮”的意思。“无效说”也由此而来。Evobrutinib的失利，难免让人联想到这一点。

更重要的是，在此之前，BTK抑制剂的肝损伤阴影就挥之不去。4月份，FDA对默克的Evobrutinib进行(Carry Out)了部分临床搁置，原因是担心其在多发性硬化症的III期研究中引起的肝损伤。

默克之外，包括赛诺菲、诺诚健华等国内外企业也均遭遇了该问题。如今，安危性问题还有待探索，疗效问题又成了所有企业必须思考的新挑战。

当然，这并不意味着BTK抑制剂在自免领域的探索就此打住。去年，诺华布其BTK抑制剂Remibrutinib在寻麻疹领域的2项3期临床取得了成功(Success)。

自免领域，BTK抑制剂有用武之地。但究竟能在哪些适应症发挥作用，还有待探索。至少，Evobrutinib失败(Failure)，说明其在征战多发性硬化症领域的难度并不小。

本文来自微信公众号“氨基体坛”（ID：anjiguancha），作者：黄恺，36氪经授权发布。

该文观点仅代表作者本人，36氪平台仅提供信息存储空间服务。

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